L’essor des plates-formes de génétique moléculaire

Selon le Dr Patricia de Crémoux, responsable de l’unité de « Pharmacologie moléculaire Â» de l’Institut Curie, « la mise en place des plates-formes hospitalières de génétique moléculaire a constitué un incontestable pas en avant. Cela a permis une allocation de moyens conséquents et surtout bien adaptés aux besoins. C’est une avancée majeure pour assurer l’égalité des patients face aux thérapies ciblées sur l’ensemble du territoire Â». Un avis partagé par le Pr Jean-Louis Merlin, responsable de l’unité « Biologie des tumeurs Â» au centre régional de lutte contre le cancer de Lorraine Alexis Vautrin. « L’installation des plates-formes s’est faite au bon moment pour anticiper un besoin devenu majeur, indique-t-il. Cela a permis un progrès indiscutable en termes d’organisation sanitaire et de services rendus aux patients Â».
Dès sa création en 2005, l’Institut national du cancer (INCa) a bien compris toute l’importance qu’allait prendre la génétique moléculaire pour la mise en Å“uvre des thérapies ciblées et donc la nécessité d’assurer un égal accès, partout en France, aux examens permettant la mise en Å“uvre de ces traitements. En 2006 l’Institut a lancé, sur deux ans, deux appels à projet nationaux pour soutenir le développement des plates-formes hospitalières de génétique moléculaire. À l’issue de ces deux appels à projet, 28 plates-formes, réparties sur l’ensemble du territoire, ont été retenues et ont reçu 4,7 millions d’euros pour des crédits d’équipement. Dans une deuxième phase, des crédits d’Assurance-maladie leur ont été attribués en 2007 et 2008 pour un montant de 4 millions d’euros afin de permettre le recrutement de personnel non médical.
La réalisation d’examens de génétique moléculaire n’a bien sûr pas démarré avec la mise en place de ces plates-formes. « Avant 2006, un certain nombre d’examens étaient faits mais il y avait une certaine iniquité. Le passage de la recherche à la clinique se faisait dans les centres d’excellence, qui disposaient de leurs propres laboratoires. Et les patients, pris en charge dans des CHU ou des CLCC, avaient plus de chance de bénéficier de ces examens que ceux traités dans des centres hospitaliers ou des centres privés Â», souligne Frédérique Nowak, responsable de la mission anatomopathologie et génétique à l’INCa.
La mise en place des plates-formes s’est donc faite avec une volonté d’instaurer un maillage du territoire le plus large possible, en stimulant l’établissement de liens entre les plates-formes et l’ensemble des laboratoires d’anatomopathologie ou d’hématocytologie où parviennent habituellement les prélèvements. « L’objectif est que, dans une région donnée, la plate-forme puisse faire l’ensemble des examens pour tous les patients, y compris ceux des CH et du privé. Un autre but est d’obtenir une certaine rationalisation pour éviter par exemple que sur un même site, trois laboratoires fassent le même examen. Dans l’appel à projet, il était donc exigé qu’un CHU et un CLCC, situés dans une même ville, fassent une réponse conjointe pour obtenir une mutualisation des moyens et une bonne répartition des examens Â», précise Frédérique Nowak.
À ce jour, on recense 29 plates-formes réparties sur l’ensemble du territoire. Elles regroupent plusieurs laboratoires pouvant appartenir à des établissements différents. À Nancy, par exemple, la plate-forme est organisée autour de trois pôles. « Au CHU, il y a le pôle génétique coordonné par le Pr Philippe Jonveaux, le pôle d’anatomopathologie du CHU et le pôle mixte du CLCC anatomopathologie/biologie moléculaire Â», explique le Pr Merlin. À l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), la plate-forme, coordonnée par le Pr Michel Marty, repose sur huit laboratoires différents. « Il y a donc un travail de coordination de l’activité de ces laboratoires pour répondre, avec une certaine complémentarité, à la demande croissante d’examens d’oncologie moléculaire somatique Â», indique le Pr Pierre Laurent-Puig (Hôpital Européen Georges Pompidou), coordonnateur du programme STIC (soutien des technologies innovantes et coûteuses) concernant le test KRAS.
Conformément à la demande de l’INCa, ces plates-formes ont développé ou renforcé leurs liens avec des structures ne disposant pas de leurs propres laboratoires. « Nous avons ainsi noué des partenariats avec des centres privés pour la réalisation de leurs examens Â», indique le Pr Laurent-Puig, en évoquant la nécessaire collaboration avec les anatomopathologistes de ville. « Quand le malade a été opéré en ville, le clinicien a forcément le compte rendu d’anatomopathologie. Il va alors s’adresser au pathologiste de ville pour lui demander d’envoyer le bloc à un laboratoire de la plate-forme, qui va l’indemniser à hauteur de 30 euros pour le désarchivage et l’envoi du bloc Â».
Le panel des tests disponibles sur les plates-formes est large et concerne tous les cancers : hémopathies, lymphomes, sarcomes, tumeurs cérébrales, neuroblastomes, cancer du poumon, du sein ou colorectal.

L’explosion de la recherche de la mutation de KRAS dans les cancers colorectaux
C’est pour ce dernier cancer que le développement de l’activité des plates-formes a été le plus spectaculaire avec la recherche des mutations du gène KRAS. En 2008, l’Agence européenne du médicament a recommandé l’utilisation de deux anticorps, dirigés contre le récepteur de facteur de croissance épidermique (anti-REGF) dans le traitement du cancer colorectal métastatique : le cetuximab (Erbitux®, Merck Serono) et le panitumumab (Vectibix®, Amgen). Ces deux traitements s’adressent uniquement aux patients dont la tumeur porte la forme non mutée du gène KRAS, ce qui rend indispensable la recherche de la mutation avant leur prescription. C’est l’équipe du Pr Laurent-Puig, qui la première, en 2006, a démontré l’impact des mutations KRAS sur la réponse aux anticorps anti-REGF dans le cancer colorectal. « Chez un patient muté KRAS, le traitement est inefficace dans quasi 100 % des cas. Si la tumeur est non-mutée, on obtient entre 40 et 50 % d’efficacité en deuxième ou troisième ligne de traitement. Mais cela signifie que 50 % des patients non-mutés ne répondent pas. C’est la raison pour laquelle nous sommes en train de chercher de nouvelles mutations pour essayer d’affiner encore davantage la sélectivité du traitement Â», explique le Pr Laurent-Puig, en ajoutant que les plates-formes ont aussi un rôle de veille. « Ce rôle est important car l’objectif est de pouvoir répondre avec une réactivité importante aux nouveautés pouvant présenter un intérêt pour le patient Â».
En 2008, la recherche de mutation KRAS a, en tout cas, littéralement explosé. « L’AMM conditionnelle pour les traitements est parue au milieu de l’année 2008 et, tout de suite, il y a eu une très forte demande de tests de la part des cliniciens. En six mois, le nombre de tests a été multiplié par dix Â», indique Frédérique Nowak. L’année dernière, 10 648 recherches de mutations de KRAS ont ainsi été faites. « C’est une augmentation d’activité très importante mais nous avons pu la gérer grâce aux moyens alloués par l’INCa. Il faut aussi tenir compte du fait que cela a permis une économie considérable en évitant la délivrance de traitements inutiles à environ 40 % des patients ayant un cancer colorectal métastatique avec une tumeur mutée Â», indique le Dr de Crémoux.
Une autre activité importante concerne la détection quantitative du transcrit BCR-ABL, indispensable au suivi de la maladie résiduelle de certaines formes de leucémies, en particulier la leucémie myéloïde chronique. En 2007, 19 717 examens quantitatifs de BCR-ABL ont été effectués et 20 751 en 2008. « Comme la plupart des patients restent sous traitement pendant plusieurs années, le nombre de patients à qui on prescrit cet examen est amené à augmenter régulièrement chaque année Â», indique l’INCa dans son rapport d’activité 2008.
Les plates-formes réalisent aussi des recherches de mutation de KIT et PDGFRA, utilisées pour la prescription de Glivec® dans les GIST (Gastro Intestinal Stromal Tumor). En 2008, 931 mutations de KIT et 873 mutations de PDGFRA ont été étudiées. En 2008, les plates-formes ont aussi réalisé 6 063 détections de l’amplification du récepteur HER2 pour mieux cibler la prescription d’Herceptin® pour les 15 % de cancers du sein qui s’accompagnent d’une surexpression de HER2.
Enfin, une voie d’avenir concerne la recherche de mutations activatrices du récepteur de facteur de croissance épidermique (REGF) chez les patients atteints d’un adénocarcinome du poumon. Aujourd’hui, ils peuvent être traités, pour certains d’entre eux, par deux inhibiteurs de tyrosine kinase, l’erlotinib (Tarceva®) et le gefitinib (Iressa®) dont le mécanisme d’action consiste à bloquer le REGF. « Plusieurs études, dont deux publiées très récemment, montrent que la présence dans la tumeur d’une mutation activatrice du gène REGF est un facteur prédictif de la réponse à ces inhibiteurs de tyrosine kinase. Dans ce cas, les patients répondent mieux à ces traitements qu’à des chimiothérapies standard. Ces mutations sont plus particulièrement retrouvées dans les adénocarcinomes Â», indique l’INCa.
Pour soutenir la recherche des mutations REGF et permettre un accès personnalisé aux thérapies ciblées dans le cancer du poumon, l’INCa décidé le 16 octobre d’allouer un budget exceptionnel de 1,5 million d’euros sur l’année 2009. « Ce budget permettra de prendre en charge les coûts de désarchivage des lames et de la réalisation du test pour 10 000 patients en 2010 Â», indique l’INCa, en précisant que ce financement fera l’objet d’une convention avec les plates-formes.\\