Place du DPN et du DPI dans les cancers familiaux

L’étude des formes familiales de cancers a conduit au cours de ces 20 dernières années à l’identification d’une soixantaine de gènes dont les mutations constitutionnelles sont associées à un risque élevé de cancers. Des tests de prédisposition ciblés sur un gène ou un groupe de gènes donnés ont été développés et sont maintenant entrés dans la pratique médicale. Le diagnostic prénatal (DPN) et le diagnostic préimplantatoire (DPI) sont deux modalités d’application des tests génétiques. Ils conduisent lorsque le fÅ“tus ou l’embryon est porteur à une interruption médicale de grossesse (IMG) ou au non-transfert de l’embryon. Cette application des tests génétiques dans le domaine des prédispositions aux cancers a fait l’objet d’une polémique dans la presse et a conduit l’Agence de la Biomédecine (ABM) et l’Institut National du Cancer (INCa) a demandé un rapport auprès d’un groupe de professionnels sur la place actuelle et envisageable du DPN et du DPI dans le cadre de formes héréditaires de cancers. Nous proposons de reprendre les grandes lignes de ce rapport intitulé « Diagnostic prénatal, interruption médicale de grossesse, diagnostic préimplantatoire et formes héréditaires de cancers Â» et publié en avril 2008 sur les sites de ces deux instances (1); rapport que nous nommerons « rapport ABM-INCa Â».

 Une grande diversité des cancers

Depuis1986, date à laquelle le gène de prédisposition au rétinoblastome, tumeur rare de la rétine du jeune enfant, a été identifié, près d’une soixantaine de gènes ont été impliqués dans une quarantaine de formes héréditaires de cancers (2). Seules les formes héréditaires de cancers faisant l’objet de tests génétiques validés et prises en compte dans le rapport d’activité d’oncogénétique de l’INCa (3) ont été considérées dans le rapport ABM-INCa. Elles obéissent dans leur ensemble à un mode de transmission mendélien et plus précisément à un mode dominant. Le corollaire de la dominance est que d’une part, dans la majorité des cas l’un des deux membres du couple est porteur et a été atteint d’un cancer ou est à risque de l’être et que d’autre part la probabilité de transmission à chacun des enfants est de 50 %. Les risques de cancer sont en général très élevés que ce soit en valeur absolue ou par rapport à la population (RR : risque relatif). L’importance des risques tumoraux conduit à proposer des mesures de surveillance et parfois de prévention chirurgicale. Les facteurs génétiques de susceptibilité identifiés par les études d’association génome-entier et conférant des RR très faibles (de l’ordre de 1,2), ne faisant pas l’objet de test génétique en post-natal n’ont pas été considérés dans le rapport.

Il existe une grande diversité des formes héréditaires de cancers. Certaines confèrent un risque majeur, proche de 100 %, de développer un cancer grave dans l’enfance ou chez l’adulte jeune (ex : le syndrome de Li-Fraumeni dû aux mutations du gène TP53), d’autres confèrent un risque plus modéré, mais non négligeable, de développer un cancer de bon pronostic si son diagnostic est très précoce (ex : gène CDKN2A et mélanome), d’autres encore sont associées à un risque élevé de cancers fréquents survenant chez l’adulte jeune et dont le pronostic est en partie lié à la précocité du diagnostic (ex : gène BRCA1 et cancers du sein et de l’ovaire ; gènes MLH1, MSH2, MSH6 et syndrome de Lynch). Enfin, dans d’autres cas, il y a une maladie prédisposant aux cancers, le risque tumoral est variable d’une maladie à l’autre et les manifestations non tumorales de la maladie peuvent être au premier plan (ex : Ataxie-télangiectasie ; neurofibromatose de type 1 ; sclérose tubéreuse de Bourneville). Cette diversité peut s’exprimer en termes de gravité et d’incurabilité, pour reprendre les termes employés par le législateur pour autoriser une demande d’interruption médicale de grossesse (IMG) ou de DPI. Il a été retenu que la gravité et l’incurabilité doivent être appréciées par la combinaison de 7 paramètres : risque(s) tumoral(aux), âge moyen de survenue des cancers, localisation(s) tumorale(s), possibilité de diagnostic précoce et impact sur le pronostic de la précocité du diagnostic, possibilité de prévention primaire, possibilité thérapeutique de chaque localisation tumorale et pronostic vital, pronostic fonctionnel et qualité de vie après traitement ou après acte préventif (ex : chirurgie prophylactique).

Afin de conduire la réflexion et de proposer des recommandations, il a été distingué 4 groupes de formes héréditaires de cancers, présentées pour les trois premières par ordre de gravité décroissante. Ces 3 groupes combinent les paramètres cités plus haut (voir tableau). Cette classification doit être considérée avec prudence car elle est réductrice, ne prenant pas en compte la singularité de chaque situation familiale. En effet, il existe souvent pour une prédisposition donnée une variabilité inter, voire intrafamiliale des risques tumoraux. Dans certains cas, la variabilité est seulement interfamiliale et est liée à la nature de la mutation responsable (certaines mutations RB1 sont associées à un plus faible risque : 30 % versus 90 %). Dans certains cas, la variabilité des risques est liée à des facteurs modificateurs, génétiques ou non, souvent encore non identifiés. En cas de facteurs génétiques, la variabilité est moindre entre apparentées de premier ou second degré qu’entre apparentées plus éloignées. C’est le cas des cancers du sein et de l’ovaire liés aux mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 : les risques tumoraux des personnes recensées dans les consultations de génétique sont plus élevés que ceux des personnes recensées dans les études de population. Ces facteurs génétiques modificateurs commencent à être identifiés (4). Ils peuvent être indirectement pris en compte à partir de l’analyse de l’histoire familiale : une femme porteuse d’une mutation BRCA1 dont la mère, les sÅ“urs ont été atteintes avant l’âge de 40 ans a un risque plus important que celle, porteuse de la même mutation et dont les apparentées ont été atteintes après 40 ans, voire sont indemnes (5).

La curabilité d’un cancer donné reste également variable : le premier élément est la précocité du diagnostic. L’impact de la précocité du diagnostic sur le bon pronostic a clairement été démontré dans les cancers du côlon et du sein. En revanche, la précocité du diagnostic d’une tumeur cérébrale n’améliore pas aujourd’hui le pronostic. Depuis peu, on s’interroge sur l’existence de facteurs génétiques constitutionnels de curabilité. Une étude récente a montré que dans une population de paires de sÅ“urs atteintes de cancer du sein, le taux de survie d’une femme était corrélé à celui de sa sÅ“ur (6). La recherche de ces variants génétiques de curabilité ne fait que débuter. Comme on l’a vu pour les facteurs modificateurs des risques tumoraux, la prise en compte de l’histoire des apparentés proches (premier ou second degré), sous réserve de l’absence évidente de retard au diagnostic, peut constituer un élément d’appréciation de la gravité des cancers dans une famille donnée.

État des lieux

Actuellement, à la demande de la femme enceinte ou d’un couple, les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN) sont chargés d’apprécier et d’attester de la forte probabilité de gravité et d’incurabilité de la maladie de l’enfant à venir. Les modalités d’appréciation de la gravité et de l’incurabilité sont identiques pour l’IMG et le DPI. Cependant il existe deux conditions supplémentaires nécessaires pour le DPI : l’anomalie génétique doit être présente chez l’un des deux membres du couple et les conditions de réalisation à la fécondation in vitro doivent être réunies par le couple. Le législateur n’a pas fait de liste de maladies pour lesquelles la demande d’un couple serait recevable (et a contrario de liste de maladies pour lesquelles elle ne le serait pas). Il s’agit d’une attitude prudente qui permet d’une part de lutter contre toute dérive eugénique et de protéger la vie humaine incarnée dans l’embryon et le fÅ“tus, personnes potentielles, tout en évitant de stigmatiser l’individu atteint d’une maladie qui serait sur une telle liste, et d’autre part de prendre en compte la spécificité de chaque situation familiale. Si les CPDPN attestent de la gravité d’une situation donnée, c’est in fine à la femme enceinte pour l’IMG et au couple pour le DPI de prendre sa décision.

En 2007, 6 645 attestations de gravité et d’incurabilité ont été délivrées par les CPDPN autorisant alors une interruption médicale de grossesse. La grande majorité était liée à des anomalies chromosomiques et/ou un syndrome malformatif ; seules 445 (6,7 %) concernaient une maladie génique. À propos du DPI, en 2007, 308 cycles ont été débutés, 244 ponctions ovocytaires réalisées, 165 embryons transférés, 55 gros sesses ont débuté, 41 femmes ont accouché et 50 enfants sont nés (http://www.agence-biomedecine.fr). Dans la moitié des cas, le DPI était lié à une anomalie cytogénétique et dans l’autre moitié à une anomalie génique. Si le DPI évite l’épreuve possible, douloureuse, de l’IMG, il n’en reste pas moins lourd du fait du faible taux de grossesses menées à terme après le recueil des ovocytes (41/244 = 17 %). Il est peu probable que ce chiffre diminue dans les années à venir. En effet, il est assez proche de celui estimé lors d’une conception naturelle.

Les rapports d’activité de la Direction générale de la santé (DGS) et de l’ABM ont permis de faire un état des lieux des DPN, IMG et DPI réalisés pour des formes héréditaires de cancer. Dans les situations où le cancer est au devant du tableau (groupes 1, 2 et 3), c’est en moyenne 22 DPN annuels qui ont été réalisés soit pour une prédisposition du groupe 1 : maladie de von Hippel-Lindau, neurofibromatose de type 2, syndrome de Li-Fraumeni, tumeur rhabdoïde ; soit pour une prédisposition du groupe 2 : rétinoblastome, polypose adénomateuse familiale. Aucun DPN pour une prédisposition du groupe 3 n’a été réalisé. Si on retient que, du fait du mode de transmission dominant, un DPN conduit dans 50 % des cas au diagnostic d’un fÅ“tus atteint (ce qui est une estimation maximale car dans certains cas comme celui des tumeurs rhabdoïdes, le risque d’atteinte est moindre) et que ces diagnostics positifs ont conduit à une IMG, on peut retenir qu’une dizaine d’IMG sont réalisées annuellement dans un contexte isolé de formes héréditaires de cancers. De plus, près de 40 DPN ont été réalisés pour des maladies associées à une prédisposition au cancer, la gravité de la situation étant davantage liée à la maladie qu’au risque tumoral (sclérose tubéreuse de Bourneville dont le diagnostic a été porté sur des signes d’appel à l’échographie fÅ“tale). Concernant le DPI, selon une enquête auprès des trois centres de DPI (Montpellier, Paris-Clamart, Strasbourg) entre 2000 et 2007, 3 enfants indemnes de polypose adénomateuse familiale (PAF) sont nés, ainsi que 2 enfants indemnes de maladie de von Hippel-Lindau et un enfant indemne de sclérose tubéreuse de Bourneville, soit 6 enfants au total.

La demande réelle des couples est aujourd’hui inconnue. En dehors de l’intérêt de connaître le point de vue des couples, connaître leur demande aurait un retentissement important sur l’estimation des besoins en terme de conseil génétique, de DPN et de DPI, moyens qui aujourd’hui, en particulier pour le DPI, sont très limités. À travers une enquête menée par Claire Julian-Reynier (INSERM U912, Institut Paoli-Calmettes) auprès des oncogénéticiens et des coordonnateurs des CPDPN pendant l’élaboration du rapport, il s’avère que des demandes explicites de DPN et d’éventuelles IMG ont été émises pour des formes héréditaires de cancer à révélation pédiatrique ou chez le très jeune adulte et qu’elles pourraient être très supérieures aux demandes reçues par les CPDPN : PAF, rétinoblastome, néoplasie endocrinienne multiple de type 1. Les demandes explicites de DPI ont concerné, outre les situations citées pour le DPN, les prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire ainsi que le syndrome de Lynch. Elles sont restées ponctuelles. Dans cette même enquête, le point de vue des médecins a été recueilli. Pour les cancers entrant dans les groupes 1 et 2, le taux d’acceptabilité des DPN et DPI est supérieur à 80 %. En revanche, pour les cancers du groupe 3, d’apparition plus tardive, l’acceptabilité est bien moindre. Elle est conditionnée par la sévérité de l’histoire familiale (7).

Les propositions du rapport ABM-INCa

Le groupe de travail a souligné qu’un petit nombre de DPN et de DPI sont déjà réalisés en France pour des formes héréditaires de cancers survenant essentiellement dans l’enfance ou dans le cadre de maladies associées à un risque de cancer et ce dans le respect des dispositions législatives actuelles. Il a estimé qu’il n’est pas nécessaire de modifier la loi, question qui lui était posée dans sa lettre de mission. Il ne s’agit donc en aucun cas de discuter de « l’extension des indications de DPN et de DPI Â» expression reprise souvent dans la presse et dans des rapports officiels. En revanche il est apparu nécessaire de guider les CPDPN dans leur décision en leur donnant des orientations pour apprécier la gravité et de l’incurabilité des différents cas qu’ils auront à examiner. Comme on l’a vu plus haut, les différentes formes héréditaires de cancers ont été regroupées sur une base générique indicative. Les formes héréditaires de cancers dans les groupes 1 et 2 sont le plus souvent recevables, en revanche les formes du groupe 3 ne le sont a priori pas. Il a été retenu qu’il était nécessaire d’évaluer l’histoire médicale individuelle et familiale du couple demandeur en faisant l’hypothèse qu’elle reflète l’existence de facteurs génétiques modificateurs de risques tumoraux et de curabilité qui pourraient influencer, au moins partiellement, les risques pour un enfant à venir. Ainsi, si les formes héréditaires de cancers à révélation tardive ne feront le plus souvent pas l’objet d’une attestation conduisant à une IMG ou un DPI (groupe 3), de rares situations familiales où les tumeurs sont particulièrement évolutives et les décès nombreux et précoces pourront faire l’objet d’une attestation de gravité et d’incurabilité. En résumé, il a été proposé de retenir que, dans de rares cas de formes héréditaires de cancers concernant l’adulte jeune, l’histoire familiale constitue un élément objectif de gravité et d’incurabilité dont pourrait attester un CPDPN. À l’inverse, certaines situations classées dans le groupe 2 pourraient du fait d’un plus faible risque tumoral associé à une mutation donnée par exemple (rétinoblastome et mutations RB1 siégeant au début du gène). Ainsi, l’analyse au cas pas cas reste un impératif. Afin de suivre les demandes de DPN et de DPI dans ce contexte, il a été proposé la création d’une commission consultative qui serait sous l’égide de l’ABM et de l’INCa et qui pourrait être saisie par les consultants en oncogénétique et les CPDPN. De plus, cette commission pourrait assurer une veille sur les progrès de la prise en charge des formes héréditaires de cancers afin de réévaluer leur gravité et leur curabilité.

La discussion juridique et éthique n’a pas conduit le groupe de travail à privilégier le DPN plus que le DPI et inversement. Lorsque ce choix est possible, c’est-à-dire lorsque le couple remplit les conditions nécessaires à la mise en œuvre d’un DPI, c’est au seul couple de décider. En revanche, le groupe de travail, conformément à la loi en vigueur, a tenu à ne pas dissocier la receva bilité d’une demande d’IMG de celle d’un DPI. En d’autres termes, il n’y a pas lieu d’accepter une demande de DPI alors qu’une demande d’IMG ne le serait pas. C’est une façon d’éviter la pente glissante que certains redoutent.

L’accompagnement des couples dans leur demande puis dans leur décision définitive après la délivrance d’une d’attestation de gravité et d’incurabilité est indispensable. Il comprend des informations claires, compréhensibles, complètes et neutres ; leur reformulation par le couple ; une prise en charge psychologique et une disponibilité des équipes dans le temps. Outre les modalités du déroulement du DPN, de l’IMG éventuelle et du DPI, l’information doit porter sur le risque de 1 % de fausse couche secondaire au prélèvement fÅ“tal nécessaire au DPN et sur les risques avérés ou suspectés liés au DPI : risque de la fécondation in vitro (effet de stimulations hormonales fortes, en particulier chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA1 ou BRCA2), faible pourcentage de grossesses menées à terme, risques inconnus mais a priori faibles de la FIV et de la biopsie embryonnaire sur le développement du fÅ“tus. Il faut envisager les conséquences psychologiques de l’IMG et des échecs du DPI. Il faut rappeler les risques imprévisibles et inhérents à toute conception et grossesse : 1 % de retard mental, 2 Ã  3 % d’anomalies du développement. Enfin, l’information doit aussi porter sur les autres choix possibles de projet parental : don de gamètes et adoption. Soulignons que l’information sera la seule réponse à apporter lorsque le diagnostic ultra-précoce (avant la 14e semaine d’aménorrhée, fin du délai légal de l’interruption volontaire de grossesse) sera possible, proposé par Internet, et se jouant par là des dispositions légales françaises.

Ce rapport a été favorablement accueilli par l'ABM et l'INCa ainsi que par les différents groupes préparant la révision des lois de Bioéthique.\\

RÉFÉRENCES

1.http://www.agence-biomedecine.fr ; http://www.e-cancer.fr

2. Stoppa-Lyonnet D and Lenoir G. Prédispositions génétiques aux cancers : actualités et perspectives en 2005. Med Sci 2005 ;21:962-68.

3. http://www.e-cancer.fr/v1/fichiers/public/activiteoncogenetique_ 211206.pdf

4. Antoniou AC, Sinilnikova OM, Simard J, et al. RAD51 135G-->C modifies breast cancer risk among BRCA2 mutation carriers : results from a combined analysis of 19 studies. Am J Hum Genet 2007 ;81:1186-00.

5. Antoniou AC, Cunningham AP, Peto J, et al. The BOADICEA model of genetic susceptibility to breast and ovarian cancers : updates and extensions. Br J Cancer 2008;98:1457-66.

6. Hartman M, Lindstrom L, Dickman PW, et al. Is breast cancer prognosis inherited? Breast Cancer Res 2007 ;9 : R39.

7. Julian-Reynier C, Chabal F, Frebourg T, et al. Professionals assess the acceptability of preimplantation genetic diagnosis and prenatal diagnosis for managing inherited predisposition to cancer. J Clin Oncol 2009;27:4475-80.

Remerciements

- Le groupe de travail du rapport ABM INCa : T. Anahory, S. Bateman, P. Berthet, F. Dreifuss-Netter, T. Frébourg, N. Frydman, P. Jouannet, C. Julian-Reynier, D. Lemery, J. Mandelbaum, I. Nisand, S. Olschwang, F. Puech, P. Pujol, P. Sarda, F. Shenfield, J. Steffann-Nordmann, D. Stoppa-Lyonnet, C. Sureau, S. Viville.

- F. Thépot et F. Nowak représentant respectivement l’ABM et l’INCa lors de la conduite du rapport. P.

- Gaudray, co-rapporteur de l’avis 3 du comité Éthique et Cancer de la Ligue Nationale contre le Cancer.

- P. Le Coz, co-rapporteur de l’avis 107 du CCNE.